近日，我校生物工程学院、生物反应器工程全国重点实验室叶邦策教授联合中国科学院上海药物研究所谭敏佳研究员、李静雅研究员及徐骏宇研究员，在肠道微生物与宿主代谢互作领域取得突破性进展，相关研究成果以“Gut microbiota-derived lysine phenylacetylation impairs mitochondrial function and is alleviated by SIRT3”为题，发表在国际权威学术期刊Cell Metabolism。
肠道菌群在肥胖、糖尿病及代谢性肝病等代谢性疾病的发生发展中具有关键调控作用，其代谢产物常作为信号分子参与宿主生理稳态的调节。然而，微生物代谢物是否能够通过调控宿主中新型且未知的翻译后修饰（PTMs）来驱动疾病进程，目前尚不明确。此外，肠道菌群与宿主PTMs之间的关联性仍有待深入挖掘和解析。
该项研究首次发现并报道了一种由肠道菌群衍生代谢物苯乙酸（PAA）驱动的新型蛋白质翻译后修饰—赖氨酸苯乙酰化（Kpaa），并系统阐明了该新型修饰在破坏线粒体功能及驱动代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）病理演进过程中的核心机制。
图片说明：肠道菌群介导的苯乙酰化修饰调控线粒体功能机制
研究团队通过多组学联合分析发现，高脂饮食小鼠肠道菌群代谢紊乱，并导致PAA水平显著升高。通过化学生物学与质谱分析，证实哺乳动物体内存在一类由PAA为酰基供体的新型蛋白质翻译后修饰，即赖氨酸苯乙酰化（Kpaa）。肠道菌群定植及清除实验进一步表明，肠道共生菌可通过调控宿主PAA丰度，影响肝脏Kpaa修饰水平。在酶学功能层面，研究发现宿主酰基辅酶A合成酶ACSF2可催化PAA生成苯乙酰辅酶A，并作为活性酰基供体介导Kpaa修饰；同时，该修饰可被去酰化酶SIRT3特异性识别并去除。基于蛋白质修饰组学的机制研究掲示，线粒体关键分子伴侣HSP60第481位赖氨酸残基（K481）的过度苯乙酰化，可损害线粒体稳态，加速MASLD的发生与进展。临床队列分析进一步验证，肥胖患者肝脏中MASLD的病理进程与Kpaa修饰水平呈显著正相关，与SIRT3蛋白表达量呈负相关。
综上，本研究表明肠道菌群代谢物PAA介导的Kpaa修饰，是驱动宿主代谢性肝病病程恶化的重要诱发因素，为深入解析该类疾病的发病机理及开发精准靶向干预策略提供了全新的理论依据与潜在治疗靶点。
我校生物工程学院博士后杜伟，上海药物所徐骏宇研究员、李玉峰副研究员、博士研究生张铭雅、黄依丹，上海交通大学瑞金医院赵少倩为论文共同第一作者，我校生物工程学院叶邦策教授、中国科学院上海药物研究所谭敏佳研究员、李静雅研究员及徐骏宇研究员为共同通讯作者。华东理工大学为第一署名单位。
原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1550413126002263
