近日，华东理工大学药学院钱旭红院士、杨泱泱副教授课题组在蛋白靶向降解策略研究中取得重要进展，相关成果以“自噬途径依赖的具有内质网靶向能力的DNA纳米材料用于降解膜结合细胞器内的蛋白质”为题发表于《德国应用化学》，并被评选为“非常重要论文”。博士生刘彩霞为第一作者，该工作在钱旭红院士的悉心指导下完成，并得到徐玉芳教授和朱维平教授的大力支持。
近年来，靶向蛋白降解策略已成为疾病治疗与干预的重要手段。研究团队利用具有内质网（ER）靶向能力的DNA纳米器件（cDOS），设计并组装了一种可特定降解膜结合细胞器内蛋白质的靶向工具。
研究人员首先构建了一种具有肿瘤微酸性环境响应性的核酸-多肽偶联物（AMR）作为靶向肿瘤细胞的人工受体，通过碱基互补配对使肿瘤细胞可特异性摄取cDOS。随后cDOS通过小窝蛋白介导的内吞作用被细胞摄取，继而被转运至ER，最后通过自噬途径被转运至溶酶体降解。利用这一发现，研究人员在cDOS上通过自组装引入ER内蛋白结合配体（Ligand-ON）以构建靶向蛋白降解体（L-cDOS），当L-cDOS被运送至ER后，其与ER内的目标蛋白质结合，最后依赖自噬-溶酶体途径将结合的蛋白降解。
为验证该策略的可行性，研究人员构建了在ER内表达的带有特定融合蛋白标签的外源性ER-GFP蛋白，据此设计了可特异结合ER-GFP的靶向降解体（H-cDOS），通过免疫印迹法（WB）验证了ER-GFP可被降解。随后，研究人员针对肿瘤细胞ER内过表达的内源性分子伴侣GRP78构建了特异的靶向降解体（S-cDOS），利用WB和免疫荧光成像技术验证了GRP78同样可被有效降解。该工作利用具有ER靶向能力的cDOS构建了一类自噬途径依赖的蛋白降解体系，能够高效降解膜结合细胞器内表达的蛋白质，为现有的蛋白靶向降解策略提供了一种新的工具。
论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202205509
