近日，华东理工大学生物工程学院、生物反应器工程全国重点实验室张立新团队刘雪婷课题组在真菌双功能萜合酶的蛋白质工程改造再次取得重要进展。相关成果发表在催化领域的国际权威期刊《美国化学会-催化》上。
萜类化合物是天然药物宝库的重要组成部分，青蒿素、紫杉醇等明星药物均属于此类。真菌双功能二倍半萜合酶（BF-STPSs）能够通过协同催化异戊二烯链的延伸与环化，生成结构复杂且生物活性突出的二倍半萜类化合物。课题组前期研究系统揭示了G2螺旋作为萜合酶的关键功能可塑区，基于分子动力学MD模拟指导进行蛋白质工程改造，实现了催化功能的精密转换并获得新颖萜类化合物。然而，这类酶催化碳骨架重排反应的机制是领域中公认的难题。
该研究结合AlphaFold2结构预测、系统性结构特征分析与定点突变实验，揭示了真菌二倍半萜合酶ZbSS中D螺旋中第92位关键残基（Phe92/Ile92）在碳骨架重排中起关键作用，生成独特的五环dia-quiannulatene类化合物。分子动力学模拟显示，该芳香残基可能通过稳定的cation–π相互作用调控关键碳正离子的迁移。本研究为通过工程化骨架重排拓展萜类化合物结构多样性提供了新的理论框架与技术策略。
图片说明：D螺旋功能可塑区改造促进真菌双功能萜合酶ZbSS催化二倍半萜骨架重排
华东理工大学刘雪婷教授为该论文通讯作者，博士后张维燕是该论文的第一作者。该工作得到了华东理工大学张立新教授、中科院药物所郭跃伟教授和中山大学巫瑞波教授的指导。该研究工作得到了国家自然科学基金、上海感染与免疫科技创新中心、国家重点研发计划和超级博士后资金支持。
论文链接：https://doi.org/10.1021/acscatal.5c07482