近日，在白血病研究方面，华东理工大学药学院赵玉政教授与上海交通大学医学院郑俊克研究员、复旦大学生物医学研究院卢智刚研究员、同济大学医学院徐俊教授团队合作研究，揭示了氧化磷酸化在B细胞急性淋巴细胞白血病的关键作用。该研究成果以“氧化磷酸化增强B细胞急性淋巴细胞白血病的致病能力和化疗耐药”为题，在线发表在国际权威学术期刊《科学-进展》上。
代谢成像揭示B细胞急性淋巴细胞白血病代谢特征与耐药性
B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）是一种严重的恶性造血疾病，会引起造血干/祖细胞的克隆扩增，这种现象通常发生在儿童或青少年中。目前，化疗、骨髓移植、CAR-T治疗等可在B-ALL的治疗中取得较好的效果。然而，这些治疗方案的有效性受到耐药性、缺乏主要的组织相容性复合物匹配的供体造血干细胞来源，以及患者无反应性或CAR-T治疗引起的毒性等众多因素的影响。尽管化疗被认为是B-ALL治疗的最有效方法之一，但使用阿糖胞苷（Ara-C）等化疗药物治疗后，仍有20％的患者复发。越来越多的证据表明，小部分称为白血病起始细胞（LIC）可能会导致耐药性或白血病复发。最近研究发现，新陈代谢状态在许多不同类型癌症的发生发展中起关键作用，然而，不同营养物质的独特代谢如何促进B-ALL细胞的耐药性仍有待进一步研究。
研究人员利用遗传编码NADH/NAD+探针SoNar的转基因工具鼠，发现B-ALL细胞主要以氧化磷酸化作为其主要能源。SoNar低的B-ALL细胞具有增强的线粒体呼吸能力，倾向于驻留在血管壁中，并且比SoNar高的细胞中的功能性白血病起始细胞富集更多。SoNar低的细胞比SoNar高的细胞对B-ALL一线用药Ara-C具有更高抵抗力。临床样本中，SoNar低的人原代B-ALL细胞也偏爱氧化磷酸化，并且对Ara-C处理有抵抗力。用3种药物（维奈托克、二甲双胍、小檗碱）抑制氧化磷酸化作用，无论在体内还是体外，都能很好减弱Ara-C诱导的耐药性（详见上图）。
本研究为理解代谢特性与B-ALL细胞命运决定之间的潜在联系以及开发针对癌症耐药性的治疗策略提供了有效的工具和独特的视角。目前，针对B细胞急性淋巴细胞白血病的候选联合用药方案，已申请国家发明专利（专利名称：癌症治疗靶点及其用途，申请号：202110262093.5）。
上海交通大学医学院郑俊克研究员、复旦大学生物医学研究院卢智刚研究员、华理药学院赵玉政教授和同济大学医学院徐俊教授为本文共同通讯作者。相关研究工作得到了国家自然科学基金委、国家重点研发计划和中国医学科学院创新单位等项目资金的支持。
论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abd6280