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【工博会专递】三大“绝招”扣准药物新型固体研制“命门”

——记2017年工博会项目——基于数字化分子描述符及相变前超分子组装调控的药物新型固体形态发现与制备关键技术及应用

  稿件来源: 党委宣传部  |   作者:李铁军  |  摄影:宗河  |  编辑:亦枫  |  访问量:9894

领域内专家对项目进行技术评价

    如何实现固体药物的新晶型发现与品质提升?能否打破国外新药晶型专利的封锁?老药新晶型探究的突破点又在何处?……这些困扰既涉及复杂的科研探究,又牵动着我国民众对于药物质量进一步提升的热切期盼。

    日前,我校药学院任国宾科研团队牵头的2017年工博会项目——基于数字化分子描述符及相变前超分子组装调控的药物新型固体形态发现与制备关键技术及应用,正是以客观需求和民生热点为导向,聚焦药物新型固体形态开展科研攻坚,在固体药物晶型研发的道路上练就了三大“绝招”。

 

    “先机命门”:扣住新形态发现的可能性

    长期以来,国外制药企业凭借其技术和资金优势,形成了强大的专利池保护。国内药品研制要想突破专利壁垒、破除行业垄断,就必须“弯道超车”——探索新晶型、改善结晶技术。“这就好比矿山‘寻宝’,很多有效的晶型早被人占据了,你必须快速找到新的、有效的晶型,才能拥有专利许可的机会。”任国宾与团队对此明确无比。

    然而,传统的高通量筛选和晶型预测技术,存在周期长、效率低、成本高等弊端。“对于单个药物分子,需要数十万核时的计算量,产生无效结构过多”,任国宾与团队另有考虑,创新性地通过机器学习和数据挖掘技术寻找代表性的固体形态潜在的控制因素“分子描述符”,既保持了针对性又能提高效率。

    研究团队将机器理论计算与实验结果结合,建立了系列药物分子的固体形态行为数据库,通过寻找固体形态形成的关键因素和规律,进而得到评价系列化合物的固体形态行为相似的可能性,扣住药物新型固体形态发现的“先机命门”,提高预测效率,能更为准确地指导实验研究。

 

    “催生命门”:扣住新形态验证的成功率

    以“分子描述符”为靶点分析、提炼到药物新型固体的可能形态后,需要通过实验进一步验证和实现其形成过程。传统的筛选技术一般通过改变如温度、溶剂种类等外部结晶条件,往往不能准确获得全部潜在固体形态。

    基于此,任国宾团队同时考察外部结晶条件和分子内部结构因素的影响,将超声、磁场等外源物理场引入药物固体形态的发现过程中,对药物分子内部官能团效应、化学键、结构自由能等产生影响,从而影响药物固体形态产生的过程。

    经实验筛查发现,应用外源物理场获得的结果能与基于“分子描述符”进行预测得到的药物固体潜在形态高度重合,有效扣住了从预测到实验验证的“催生命门”,已成功开发出了积雪草酸、人参皂苷C-K、达泊西汀等多个药物品种的新型固体形态。

 

    “基因命门”:实现从发现到放大生产

    经典结晶理论重点关注晶胚的生成和生长,无法按照所需控制生成特定的晶胚。项目首次提出相变前超分子组装调控及晶核微环境控制理念,“也就是说在晶体‘胚胎’生成前,我们就尝试让其拥有更稳定、强大的‘基因’。”任国宾表示。

    基于数字化计算的分子堆积与量子化学能量计算结果,任国宾团队进一步调控体系流体力学、溶剂与溶质分子作用,再结合过程分析技术,监测晶核微环境的变化,对特定固体形态药物进行点、线、面的过程控制,扣住了晶胚生成的“基因命门”,实现特定固体形态药物的新工艺开发和产业化应用,成功解决了恩替卡韦与普伦斯特溶剂化物结晶、米格列醇与泊沙康唑特定固体形态与特定颗粒度分布等诸多问题。

    截至目前,该项目技术开发了多个药物品种的新型固体形态,共申请相关专利30余项,其中授权专利10项;在上海医药工业研究院、浙江奥翔药业股份有限公司、厦门福满药业有限公司等多家企业进行应用及产业化实施;近三年共实现新增产值近5亿元,新增利润近1.1亿元,创收外汇5475万美元。

    “我们研究的很多关键信息都来自应用一线,希望本项目对我国制药产业的转型与发展起到一定的促进作用”,对于未来,任国宾认为,“在坚持工程化应用特色的基础上,既要积累实际案例经验,也要从中提炼科学问题开展纵向研究,形成研发-应用-教学的良性循环”。 

发布日期:2017年11月22日10时18分
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