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《美国化学会志》报道华理合作完成异喹啉生物碱delavatine A的全合成

  稿件来源: 药学院  |   作者:药学院  |  摄影:药学院  |  编辑:宇澄  |  访问量:11263

    来源于我国传统中草药用植物的天然产物对于药物先导化合物的发现具有重要意义。紫葳科角蒿属 (Incarvillea) 植物长期被用于镇痛和抗炎。2016年,我校药学院和第二军医大学药学院的张卫东(我校讲座教授)课题组在大量前期工作的基础上,报道了从角蒿属红波罗花 (Incarvillea delavayi) 中分离的异喹啉生物碱delavatine A。该分子具有多取代稠合芳香环系,所含两个手性中心间隔较远,其相对和绝对构型难以确定,只能通过生物合成假说进行合理的推测。该天然产物具有多种值得关注的生物活性,而通过化学合成能够提供充足的样品有助于深入研究。

    最近,张卫东课题组和中国科学院上海有机化学研究所生命有机化学国家重点实验室李昂课题组为主的合作团队完成了delavatine A及其三个立体化学异构体的全合成,从而确定了该天然产物的绝对和相对构型,在此过程中还发展了相应的合成方法并评价了系列化合物的抗肿瘤活性,此工作发表在《美国化学会志》上 (J. Am. Chem. Soc.DOI: 10.1021/jacs.7b01718)。我校博士研究生张众音为该论文的第一作者,张卫东、李昂、沈云亨为通讯作者,华东理工大学为文章通讯单位。我校药学院何薇薇、付建军和中科院上海有机所的汤文军等参与了研究。

    从合成策略的角度,合作团队没有沿用常规的对异喹啉起始物逐步取代的策略,而是运用了从头构建吡啶环的策略。从合成方法的角度,他们发展了两种不对称催化反应,即铑催化的茚类型四取代烯烃的不对称氢化反应,以及基于钯催化的三氟甲磺酰胺导向C–H烯基化的动力学拆分,以这两种不同的方式高立体选择性地构建了异喹啉片段的手性中心。不对称氢化反应倚靠上海有机化学研究所汤文军课题组发展的BIBOP类型双膦配体获得了较好的反应活性和立体选择性。C–H官能化中使用的导向基团在后续转化中直接作为官能基团参与了Mitsunobu反应和E1cb类消除反应,省去了导向基团的脱除步骤。该全合成的最长线性路线为13步,提供了克级规模的delavatine A样品,合成样品显示出显著的抗肿瘤活性。该工作为系统研究delavatine A的生物活性和作用机制提供了物质基础。

发布日期:2017年04月21日13时34分
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