近日，生物工程学院生物催化与合成生物团队郁惠蕾课题组在ACS Catalysis上发表题为“Deep Learning-Guided Interface Engineering Stabilizes Oligomeric Enzymes”的研究论文。研究团队提出深度学习驱动的界面设计方法“DeepIE”，通过识别并重塑多聚体酶的亚基界面，提高其稳定性。
多聚体结构广泛存在于天然酶中。亚基间的界面不仅是各亚基组装的基础，也深刻影响酶的结构稳定性与催化功能。界面并非由单一接触位点构成，而是由多个相互作用区域共同组成的“分布式网络”：其稳定性来源于多个接触区域之间分散且相互关联的作用，局部构象的波动可能牵一发而动全身，进而波及更广泛的界面相互作用。这意味着，仅改造少数位点，难以捕捉界面各区域间的协同效应；而大幅改动多个区域，又可能破坏催化所需的结构特征。因此，如何在提升稳定性的同时保留酶的催化活性，成为多聚体酶工程长期面临的关键难题。
针对这一问题，研究团队创新性地建立了由“柔性界面识别—局部序列设计—活性预测筛选”组成的“DeepIE”方法，实现了对复杂亚基界面的全局重塑。该方法首先利用分子动力学模拟定位亚基界面中波动最大的区域，将其锁定为改造靶点；随后借助深度学习工具ProteinMPNN对上述区域进行序列重设计；最后引入蛋白质语言模型辅助的活性预测，对海量候选序列进行高效过滤，确保最终进入湿实验的突变体兼具稳定性与催化活性。以二聚体甲酸脱氢酶为例，该方法使酶在50℃下的半衰期延长约500倍，同时保持了催化活性；分子动力学分析进一步揭示了稳定性提升的分子机制。
图片说明：DeepIE框架流程图
这项工作确立了一个通用、可迁移的AI驱动设计框架，为多亚基蛋白的界面设计提供了新思路，对设计高效且稳定的多聚体生物催化剂具有重要借鉴意义。
该论文第一作者是生物工程学院博士研究生占伟杰，生物反应器工程全国重点实验室博士后石焜和郁惠蕾教授为共同通讯作者。研究工作得到了我校信息科学与工程学院姜庆超教授的指导，并获上海市合成生物学重点项目和国家自然科学基金的资助。
论文链接：https://doi.org/10.1021/acscatal.6c05133
