近日，华东理工大学药学院杨友教授联合江西师范大学张庆举研究员、王黎明副研究员团队，在《德国应用化学》上发表研究论文，首次对大肠杆菌O29、痢疾志贺氏菌血清型11和普通变形杆菌O12表面O-抗原中十糖、五糖及相关寡糖片段进行了全合成和免疫活性评价，为针对耐药性大肠杆菌、痢疾志贺氏菌和普通变形杆菌等广谱糖疫苗的开发奠定基础。
图片说明：合成挑战与目标分子结构式
耐药菌感染是全球公共卫生领域的重大威胁。2019年，约有770万例死亡与33种细菌病原体相关。大肠杆菌、痢疾志贺氏菌和普通变形杆菌均为重要的人类致病菌，其耐药性问题进一步增加了感染防治难度。预防或治疗这些多重耐药细菌病原体感染迫切需要创新疗法，如主动或被动疫苗接种。然而，目前还没有针对上述细菌病原体的上市疫苗。
针对上述挑战，研究团队围绕大肠杆菌、痢疾志贺氏菌和普通变形杆菌表面O-抗原中几乎完全相同的五糖重复单元，利用远程参与效应、添加剂控制的立体选择性糖基化策略以及溶剂效应，成功构建了目标寡糖中多个挑战性的1,2-顺式糖苷键，完成了大肠杆菌、痢疾志贺氏菌和普通变形杆菌表面O-抗原中包含十糖和五糖在内的8个寡糖的首次全合成。
抗原活性筛选结果表明包含两个重复核心三糖甘油磷酸亚基的六糖4是最佳抗原表位，而含有1个或2个五糖重复单元的聚糖5-8与血清抗体的结合力不强，这可能是由于分支二糖对抗体识别具有阻碍作用。因此，由葡萄糖和半乳糖/半乳糖胺组成的分支二糖可能作为免疫系统的诱饵。随后，将六糖4与载体蛋白CRM197偶联制备出半合成糖缀合物疫苗。该糖缀合物疫苗可诱导强烈的抗原特异性免疫反应，引发了偏向Th1型的体液免疫应答，且抗体血清能显著识别大肠杆菌O29。这种糖缀合物疫苗有潜力被进一步开发成针对大肠杆菌、痢疾志贺氏菌和普通变形杆菌的广谱糖疫苗。
图片说明：糖缀合物疫苗免疫小鼠后的抗体滴度分析
论文第一作者为江西师范大学博士生李欣欣、华东理工大学博士生王晓彤、江西师范大学博士生邓蕾，通讯作者为江西师范大学张庆举研究员、华东理工大学杨友教授、江西师范大学王黎明副研究员。该研究工作得到了国家自然科学基金、江西省科学技术厅、上海市自然科学基金、生物反应器工程全国重点实验室、上海市细胞代谢光遗传学技术前沿科学研究基地等经费资助。
论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.5838072
